一、中性粒细胞的基本功能
中性粒细胞是最丰富的白细胞，由骨髓中的造血干细胞（HSC）生成。在稳态条件下，中性粒细胞通过骨髓释放进入血液，之后可迁移到外周组织以执行免疫功能。
保护性功能
1.抗菌防御：
吞噬作用：中性粒细胞通过吞噬细菌和清除感染细胞发挥直接的抗菌功能。
胞内杀伤：吞噬后，利用颗粒内含有的抗菌酶（如弹性蛋白酶、髓过氧化物酶）消灭病原体。
释放颗粒：中性粒细胞释放溶酶体颗粒和抗菌肽（如防御素），直接攻击病原体。
2.形成胞外网（NETs）：中性粒细胞胞外网（NETs）是一种由染色质和抗菌蛋白组成的网状结构，可捕获病原体并限制其扩散。NETs 通过抑制细菌扩散和杀伤病原体发挥保护性作用。
3.活性氧（ROS）的生成：NADPH氧化酶产生的活性氧（如超氧阴离子、过氧化氢）是中性粒细胞的主要杀伤机制。ROS不仅直接杀灭病原体，还可触发其他免疫细胞的激活。
当中性粒细胞产生对组织有毒的活性氧（ROS）时，它们会具有致病性，并通过分泌促炎、促血管生成和促纤维化的介质，导致多个器官的损伤和纤维化，同时还会加剧炎症和癌症的发生。
相反，中性粒细胞通过吞噬作用和NETosis（胞外网形成）对抗感染，杀死细菌并清除被感染的细胞。此外，中性粒细胞能够通过依赖T细胞或非依赖T细胞的方式增强对癌细胞的杀伤能力，并在组织中进行巡查和免疫监视，帮助恢复稳态。
二、中性粒细胞的异质性与功能塑性
1.异质性
传统观点：中性粒细胞被认为是同质性强、功能单一的免疫细胞。
现代研究：单细胞RNA测序揭示了多种功能亚型，表现出独特的分子标志、转录特性和功能行为。
骨髓中：存在三种主要的成熟亚型，表现出逐步增加的杀菌能力。
感染条件下：不同亚群会被重新编程以适应微环境需求。
2.功能塑性
中性粒细胞通过转录组和表观遗传的重塑适应不同的组织环境。
在炎症中：通过调控基因表达增强对病原体的杀伤。
在肿瘤中：被肿瘤微环境招募后，可能表现出促肿瘤或抗肿瘤功能。
3.训练性免疫：
定义：中性粒细胞在初次接触病原体后可获得“记忆”，对后续挑战表现出增强的功能。
机制：训练性免疫在骨髓的造血干细胞（HSC）水平起作用，扩增髓系前体细胞，从而增强对继发感染的抵抗。
三、中性粒细胞在疾病中的作用
1.保护作用
肺部：
中性粒细胞通过分泌12-HETE，促进肺泡巨噬细胞的自我更新，维持肺部免疫稳态。
居住在肺部的中性粒细胞（lung-resident neutrophils）具有免疫抑制特性，可防止组织损伤。
心脏：
在心肌梗死后，中性粒细胞吞噬坏死组织，释放抗炎细胞因子（如TGFβ、IL-10），促进修复。
一些亚型（如Ly6GloCCR2+）表现出抗炎作用，促进心肌组织再生。
肿瘤：
肿瘤相关中性粒细胞（TANs）能够增强抗原递呈并激活T细胞，帮助清除肿瘤。
在缺氧条件下，中性粒细胞通过释放MMP9和NADPH-ROS破坏肿瘤组织。
2.致病作用
慢性炎症与组织损伤：
中性粒细胞的持续激活会释放大量炎性介质（如TNF、IL-1β），加重组织损伤。
在肺部疾病（如ARDS、哮喘）中，过度的中性粒细胞浸润导致纤维化和呼吸功能障碍。
骨质疏松：
在老年骨髓中，CCR5+TGFβ1+中性粒细胞通过降解TRAF3促进骨吸收，加速骨质疏松。
癌症：
促肿瘤型TANs通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶和NETs，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
铁死亡（ferroptosis）：中性粒细胞通过氧化脂质释放限制T细胞抗肿瘤反应，同时直接杀伤治疗抵抗的肿瘤细胞。
三、中性粒细胞的死亡形式
1.细胞凋亡：
机制：依赖细胞色素c和胱天蛋白酶-3的激活。
意义：凋亡后的中性粒细胞通过巨噬细胞清除，减少炎症反应。
2.NETosis：
生存性NETosis：中性粒细胞通过释放胞外网捕获病原体，细胞本身可存活。
自杀性NETosis：细胞核解体并释放DNA形成胞外网，最终导致细胞裂解。
3.铁死亡（Ferroptosis）：
中性粒细胞中的脂氧合酶（ALOX12/ALOX15）诱导脂质过氧化，促进免疫抑制环境。
4.焦亡（Pyroptosis）：
由Gasdermin E（GSDME）调控，焦亡会释放炎性因子，进一步扩大炎症反应。
四、中性粒细胞调控的关键分子
1.转录因子：
C/EBPα与C/EBPβ：分别调控稳态和应急粒细胞生成。
PU.1与GATA1：调控粒细胞向特定谱系的分化。
2.信号分子与通路：
CXCR4与CXCR2：调控中性粒细胞的迁移和组织定位。
G-CSF：诱导髓系祖细胞的增殖与分化。
五、中性粒细胞在特定器官中的功能
1.肺部
病理：中性粒细胞的过度激活会引发ARDS、哮喘和肺纤维化等。
保护：通过释放修复因子（如MMP9），促进肺组织的修复与再生。
2.心脏
病理：心肌梗死时促炎亚型（N1）增加炎症和组织损伤。
保护：抗炎亚型（N2）释放抗炎细胞因子，减少纤维化。
3.骨髓
CCR5+TGFβ1+中性粒细胞与骨质疏松的发生密切相关。
4.肿瘤
中性粒细胞表现出促肿瘤或抗肿瘤的双重作用，具体取决于肿瘤微环境的调控。
